由x染色体疾病引发POF的定义

x染色体疾病: 染色体排列的缺失、等臂染色体易位与X染色体-常染色体易位都属于微小缺陷在x染色体-常染色体易位和缺失的检测中定了的x染色体上POF三个区POF1位点定位于Xq26-g28。POF2位点定位于xq13-22以及POF3位点 (Turner综合征位点) 定位于Xp11.2-p22.1。

在这三个位点中发现的基因是可能是与POF/POI发生发展相关的潜在基因(见表8-4)。

1) XO单倍体 (Turner氏综合征) : 首先，特纳综合征也是一种卵巢功能障碍，并与原发性闭经、身材矮小及其他表型特征相关。闭经由卵泡闭锁引起。其染色体组型为45单体XO。其表型表现源于一个或多个x染色体的基因缺失。组织学检查显示，女性患者卵子的发生停止。卵泡成熟受阻表现为卵泡闭锁。80%的患者是由于父亲x染色体的缺失造成的。x-染色体短臂的基因即PAR-区域的基因数量减少，与矮小身材及其他典型躯体症状的外观表型相关。此外，x染色体长臂缺失与卵巢功能衰竭相关，但他们对躯体异常不产生影响，其卵巢功能不全的严重程度与躯体异常程度无明显相关。虽然大多数患者存在原发性闭经，但她们中有一些可有青春期发育、极少数患者能够受孕。这与女性患者核型为嵌合体相关，和其流行病学发生率为2% ~ 10%。

2) XXX二体: 报告研究显示47 xXX、三体x和POE之间的存在相关性。Goswami等的报告显示，三体X女性患者POF/POI的发生率为3.8%。

3) 嵌合体染色体: 研究显示45X/46XX，46XX/47XXX嵌合体和POF发病之间存在关联。因此染色体核型的表达应该是专一的。约13%~50%的POF患者存在可疑染色体核型。若发现Y染色体部分存在，为防止性腺豚细胞瘤的发生应行双侧卵巢切除术。

4) 脆性X综合征 (Xq27.3 PO1-位点) : 脆性X综合征表现为X染色体异常所致智力障碍，是精神发育迟缓在世界范围内最常见的原因之一，约在1%左右。其显著的表型变异体现为中重度精神发育迟滞(女性患者智商通常在70 ~ 90以下) 、自闭症、学习障碍和特征性躯体功能 (例如特征性面容)疾病的严重程度随着年龄的增长而恶化。2001年，Mallolas等研究表明FMRI突变与POF早绝经相关，FMRI突变是引起脆性x综合征的临床表现与疾病发展的原因。事实上，在20世纪90年代中期，Conway等就对FMR1突变和POF发病之间的关系提出怀疑，并首次出版。

前突变: 研究结果报道不一，发生率为6% ~ 24%(家族性病例6% ~ 12%，散发病例3%)12%、16%、24%几个水平不等，据报道在卵巢早衰综合征中前突变脆性X综合征的散发发生率为0~家族性发生率为6.7%~ 16%。3.3%.

完全突变为14%: x染色体上POF-1位点的Xg27.3上的脆性x综合征1基因的表达检测不到。启61动子内有一组富含CG的片段(CpF岛) 。其中包含的重复CGG的数量是可变的。这些重复CGG的数量多在29 ~30个左右。FMR 1突变通常是脆性X综合征发生发展及男性智力低下的最常见的原因。这些患者的该基因启动子区含有100个CGG重复片段。此结构异常导致启动子完全甲基化，随之基因失活。如果CGG片段重复次数减至45以下，则患者的精神症状不明显。CGG片段重复次数>54的患者成为前突变的载体。在这种情况下，该重复序列导致遗传日益不稳定(预期)，以致在某些后代中出现完全突变。在女性脆性X综合征-1基因前突变携带者患者中16%~ 20%发生POF/POI。其他可能与前突变相关的临床综合征有震颤-共济失调综合征和轻度神经认知功能障碍。

Gleicher等人首次报道了在女性患者卵巢储备功能与年龄相关，与一般人群相比，这类患者FMR1基因有更少或更多CGG重复序列。在2012年，Shamilova等人的一项对78名POF女性患者的横断面研究显示，其FMR 1等位基因中CGG序列重复次数 (<28、<28~36、>36)和染色体失活、抗卵巢抗结果表明，显著的卵巢抗体与一个异常的CGG重复序列相关。此外，在不同严重程体和性激素相关。度的不同成熟期，对卵泡颗粒细胞中的EMRI基因和EMRP蛋白进行测定，从而发现其对卵泡发育可能产生的影响。

据Heitz等人估计，FMR1前突变携带者妇女生育完全突变惠儿的平均风险约为35%。这种风险随着CGG序列重复次数的增加而升高。因此，在该等位基因的CGG序列重复次数低于70时，这种风险约在重复次数 >80次时该风险将超过80%。20%6 .

因此，在上述数据摘要存在的情况下，需要通知POF患者其FMRI基因前突变的可能性，并在诊断过程为他们进行核型分析。相关检验简便有效。即使绝大多数患者存在不育的问题，但一旦好娠，必须告知其存在生育“完全突变”患儿的潜在风险。因此，在个别已证实FMR1基因突变的患者受孕时，原发不孕的生殖医学和产前诊断都应应用。

有趣的是，FMRI突变携带者双胎好娠风险增加。虽然是在正常的生殖阶段自发发生，目前还不清楚是否由原发性神经内分泌功能失调或卵泡成熟障碍所导致。

7) BMP 15基因突变(Xp11.2 POF3-位点) : BMP 15基因定位于POF-3位点Xp11.2。BMP 15在颗粒细胞表达并诱导卵丘的形成。曾在两姐妹的基因中发现BMP 15突变杂合子。

其他的x染色体候补基因: XPNPEP2 (X25-POF1-位点) 、DIAPH2 (X21.33-POF2-位点)、USP9X (Xp11.4-POF3-位点) 、ZFX (Xp22.2-p21.3-POF3-位点)都属于其他X-染色体基因，他们分布在其他的POF关键性位点。多种研究显示这些基因的特定突变与POF相关。